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康宁AFR与安捷伦在线 LC 的无缝结合助力工艺高效开发!
点击次数:57 发布时间:2022-06-23

 

前言

 

本应用展示了Corning Advanced-Flow Reactor流动化学反应器与Agilent Infinity Lab 在线液相色谱结合使用的能力。

 

概要

 

本文将主要介绍应用康宁低流量连续流微反应器对乙酰基水杨酸(阿司匹林)的水解反应进行研究。通过对反应工艺的参数改变,结合在线安捷伦LC数据分析,可以实时优化反应条件,获得最佳反应结果。

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图1.乙酰基水杨酸水解反应方程式

 

研究过程

一. 实验仪器


  • Corning AFR:低流量反应器(LF)

  • Agilent 1290 Infinity II HPLC 在线检测系统

     

二. 实验方法


Corning AFR 是一种可灵活调整的模块化微反应设备,具有独特的康宁心形结构设计,可将反应物高效混合及换热以优化反应。

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图2.反应流程装置图

 

对于所有实验:换热器设置为 86 °C;乙酰水杨酸的浓度为 0.016 M;硫酸的浓度在 0.16、0.375、0.75 和 1.5 M 的浓度范围内变化。停留时间及相应的反应器进料流速变化见表 1。

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表 1. 乙酰水杨酸和硫酸停留时间和进料流速

 

三. 分析方法


作者使用Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18,4.6 × 50 mm, 1.8 μm色谱柱,流动相为A:水 + 0.1% 甲酸 ;B: 乙腈 + 0.1% ,柱温50℃,分析流速2ml/min,暂停时间1.5min,进样体积1 μL 。

 

产物从反应器流出后直接注入到液相色谱仪。取样速度:100 μL/min;等待时间:3.6 秒。每个实验条件时间点,需要系统达到稳态条件。在线 HPLC监测进程中,一旦相关目标分析物在峰面积百分比一致达到稳定,就会记录并分析相关数据。

 

四、结果分析与讨论

 

1. 为确保该反应条件设置能够生成高质量数据,将 0.2 mg/mL 乙酰水杨酸和水杨酸的混合物从Corning LF反应容器泵送到 Agilent Infinity Lab Online LC ,每 3 分钟抽取一次样品并立即进行分析。

 

乙酰水杨酸和水杨酸的峰面积精度分别为 1.1% 和 1.3%,保留时间精度分别为 0.07% 和 0.06%(图 3)

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图3.乙酰水杨酸和水杨酸HPLC图


2. 从Agilent Infinity Lab Online LC的结果从直观上可以快速分析:(A)开始与乙酰水杨酸的反应 (B)大约一半的乙酰水杨酸已经水解为乙酰水杨酸(C)几乎完全反应。

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图4. 间歇式酸催化水解乙酰水杨酸的研究进展


【编者语】流动化学与在线检测最大的优势在于:

  • 反应进程一目了然,可以快速改变反应条件;

  • 一次实验可以得到多组反应工艺参数;

  • 参数优化后,通过在线检测控制产品质量;

  • 康宁反应器可以与多种在线检测设备相结合(红外、拉曼、液相、核磁等)

 

3. 为了优化反应,更仔细地考察停留时间和酸浓度。改变物料在Corning LF反应器中的停留时间,相应地修改了输送硫酸和乙酰水杨酸溶液的注射泵流速(表2)。乙酰水杨酸的温度和浓度分别保持恒定在 86 °C 和 0.016 M。


从连续流反应器流出的产物连接到在线 LC 系统,每 3 分钟抽取一次样品。当分析物和产物的面积百分比恒定时达到稳定状态。

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表2 . 停留时间和LC在线监反应组分的组成及杂质含量

 

4. 综上本实验应用展示了康宁AFR不可比拟的传质和传热效率,使得反应条件改变响应更及时,无放大效应,易升级放大;采样和结果分析通过安捷伦在线 LC 监控软件进行记录,以本质安全、高效经济的方式实现实验条件监控的完全自动化。

总结

  • 康宁微反应器不仅可以与LC连用,还可以与Spinsolve 系列NMR 分析仪器连用;

  • 对两相或多相液体反应结合Zaiput系列分离器可实现在线分离;

  • 连续流反应器与在线检测设备相结合,可以实现药品的快速工艺优化;

  • 智能化全连续药品生产已成为可能。

 

参考文献:Agilent Technologies application note, publication number 5994-3528EN, 2021.

 

 

 

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