工艺强化是连续制造的一个重要方面，其目标是减少设备尺寸、成本、能耗、溶剂和废物产生。微反应器技术是工艺强化的一个重要手段，旨在通过工艺强化实施连续加工，并最终提供可持续的原料药规模化生产。
氯化物是原料药合成中的良好中间体，但由醇合成氯化物需要高毒性和废物密集型氯化剂，如亚硫酰氯、磷酰氯、新戊酰基氯化物、Vilsmeier试剂、甲苯磺酰氯、2,4,6-三氯-[1,3,5]三嗪、DMF、草酰氯和光气等。通常氯化剂以化学计量或过量使用，会导致大量有毒、有害废物的产生。
图1. 由氯化物产生的衍生物
理想的工艺是通过氯化氢（HCl）将醇转化为氯化物，这将最大限度地减少废物的产生。但这一过程需要解决氯化氢的腐蚀问题。
图2. 氯化氢（HCl）将醇转化为氯化物
为了解决氯化氢（HCl）在工艺过程中腐蚀问题，荷兰Technische Universiteit Eindhoven的研究者将操作平台分为干区和湿区来处理腐蚀性氯化氢。
微反应器为气液反应提供了一个很好的平台，它具有高的比表面积，从而获得高的传热和传质速率。此外，由于微反应器的持液体积小，在进行连续反应时只需要对持液体积加压，其本质安全的特性允许对广泛的工艺条件进行工艺强化研究。
一、氯化氢输送装置
纯态氯化氢对不锈钢和哈氏合金无害，然而当水分量上升到10ppm以上时，就会发生严重的腐蚀。因此，需要绝对干燥的条件来防止设备的腐蚀。
作者将实验装置分为干区和湿区，干区作为氯化氢气体输送装置，湿区作为反应装置，避免了腐蚀。
图3. 氯化氢输送装置
为了防止湿气进入装置，所有接头均为世伟洛克VCR型，管道使用了¼" 尺寸的不锈钢管道。一个氮气瓶压力设置为40Bar，用于系统的启动和关闭。另外两个氮气钢瓶压力设置为15Bar，用于实验时对系统进行持续吹扫，以防止水分扩散到质量流量控制器中。并且在输送装置的最后一个阀门之后添加了一个内径为250μm的2m长的不锈钢尾管 。
为了加强水分子从管道表面的解吸，作者安装了一条真空管线。在开始操作和拆卸装置之前，采用了循环真空吹扫程序。
二、氯脱羟基装置
常压下，液体醇用图4中的氯脱羟基装置HPLC泵进行泵送。气液段塞流在Y-混合器中启动，并继续进入ETFE反应器。
图4. 氯脱羟基装置
微反应器由内径为762μm的ETFE管道制成。当使用内径为1mm的管道代替时，由于壁厚较薄，在操作时观察到气体逸出到了加热介质中。在进入背压调节器（BPR，最高可达16 bar）之前，让热产物流过30cm长的管道来进行冷却。
三、实验结果和讨论
理论上，气体在液体中的溶解度随压力增加而增加，随温度降低而降低。此外，在整个反应器中，气体会随着反应的进行而被消耗。随着温度的升高，由于气体的大量膨胀和快速的消耗，气体膨胀的程度和停留时间很难量化。因此，反应成功的衡量标准是基于合成氯化物的产量，而停留时间是根据流动状态进行估计的。
图5. 氯化氢气体在1-丁醇和苯甲醇中的溶解度
图6. 气体和液体混合点到Y混合器的距离
使用气体的目标之一是最大限度地减少过量使用HCl。
作者之前用3当量盐酸进行的研究中，在120°C下停留15分钟，获得了99%以上的苄基氯产率；
将HCl气体的当量降低到1，相同的停留时间下，在60℃时为80wt%，在100℃时为89wt%；
由于气体的显著膨胀，导致停留时间显著缩短，因此没有对更高的温度进行研究；
二苄基醚是副产物，其在60℃时的含量为3wt%，100℃时的含量为5wt%。
3.1 氯化氢过量对产物的影响
为了观察苄基醚的形成是否可以最小化，同时最大限度地提高苄基氯的产量，作者研究了氯化氢过量对产物的影响。
当量逐渐从1.0增加到2.0，100°C时副产物的形成没有变化。然后在1.1和1. 5当量下筛选不同的反应温度。
表1. 不同温度和氯化氢当量对苄基氯和二苄基醚的影响
表1中的结果表明，选择性不会随着氯化氢当量的增加而提高。当量增加时，反应器中的气体滞留量增加，这导致了停留时间略有减少。
3.2 压力对反应物、产物
和副产物重量分布的影响
随着压力从5Bar增加到16Bar，产量从79wt%增加到93wt%，而副产物的形成保持不变（3-4wt%）。因此表明，较高浓度的氯化氢增加了转化率，但对选择性没有影响。
图7. 压力对benzyl chloride（红色）和苯甲醇（蓝色）和二苄基醚（绿色）重量分布的影响
工艺参数优化的最佳条件为：100°C、1.2当量氯化氢、20分钟停留时间和背压10 Bar，此条件下原料高效转化并获得96wt%的苄基氯。
3.3底物拓展范围
将苄醇的优化条件应用于一系列脂肪醇和苄醇。实验显示在苄基氯的最佳条件下，即100°C、10 bar背压和1.2当量的氯化氢。
图8. 底物拓展实验
当使用脂族醇时，观察到气体溶解度有显著降低，这导致在Y混合器和BPR出口处都出现大的气塞。气塞的增加使得停留时间大幅降低至5分钟以内。增加反应器的持液体积至10ml，控制停留时间在15-20分钟的范围内。
本文介绍了一种仅使用氯化氢气体的无溶剂连续工艺的开发，通过使用氯化氢气体代替有毒氯化剂，用于醇连续合成氯化物；
将操作平台分为干区和湿区，用于处理腐蚀性氯化氢。干区用于输送气体和防止腐蚀，而湿区用于进行化学转化；
使用氯化氢气体代替盐酸使得氯化氢当量从3减少到1.2。在20分钟的停留时间内，苄醇转化，并生成96wt%的苄基氯；
该连续工艺不使用溶剂，并且仅生成副产物水。此工艺是一种典型的绿色工艺，且具有一定的底物拓展性。
参考文献：DOI: 10.1021/acs.oprd.6b00014
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