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【新案例】连续流光化学 - 苄位氧化新方法

更新时间:2024-03-13      点击次数:270

研究背景

苄位氧化反应是有机合成中重要的官能团转化方法之一,但传统的苄位氧化反应通常需要高温和强氧化剂等严苛条件。

2018年,中科院上海有机所左智伟教授课题组,利用铈催化剂CeCl3和醇共催化剂TCE在室温和400nm LEDs光照下产生了高活性的烷氧自由基,进而活化烷烃的C-H键形成烷基自由基,通过自由基途径最终实现轻质烷烃的高选择性胺化和烷基化反应。

 

【新案例】光促双重催化环加成反应

 

作者设想是否能将这一高效的协同催化体系应用于烷基芳烃C-H键的氧化反应,从而大幅提高反应效率,缩短反应时间,在连续流反应器中的实现更高的产量。

为验证这一设想,左智伟教授课题组基于康宁低流量微通道反应器,构建了一套适用于气液两相反应的连续流动光反应系统(如图1所示)。

 

 

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图1. 流动光反应器装置图

 

 

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作者选用Ce(NO3)3•6H2O作为铈源,三氯乙醇2,2,2-Trichloroethanol, TCE)作为HAT催化剂,乙苯作为模板底物,氧气作为氧化剂,利用康宁微通道反应器,在400 nm LEDs光照下对共催化剂和流动参数进行了优化(实验结果见table1)。

 

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表1 . 蒽-铈协同催化乙苯苄位氧化反应条件优化

 

对共催化剂的筛选结果表明:仅靠铈-醇复合物催化反应,只能以14%的收率和1.3 mmol/h的产量获得苯乙酮(table1,entry 1),这是因为反应催化效率低,原料转化不完全造成的。

而当加入蒽类化合物作为共催化剂后,反应效果都会有不同程度的改善。其中,9,10-二溴蒽(DBA)具有非常好的促进效果,能够将收率提升至92%,进而将产量提升至8.4 mmol/h(table 1,entry 2~5)。

 

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气液两相的流速不仅决定着乙苯与氧气的摩尔比,也会直接影响到反应的停留时间和气液混合传质效果,是决定反应效果的重要因素。

实验结果表明:

  • 在保持液体和气体的流速比例不变,将两相流速同时翻倍,缩短停留时间至1.8 min,会导致原料转化不完全,只能获得63%的收率;

  • 若将两相流速同时降低至原来的一半,延长停留时间至7.2 min,也会因为过度反应导致收率降低至73%。

  • 此外,若保持液体流速不变,仅减半氧气流速(氧气与乙苯的摩尔比变小),小幅延长停留时间至4.3 min,则会因为氧气浓度不足导致反应不完全,使得收率降至42%(table 1,entry 6-8)。

  • 另外,对氧气压力的考察结果显示,在保持停留时间不变的情况下,降低氧气压力至4 bar,会使产率降低至80%;而提高氧气压力至10 bar,也会导致过度氧化的比例增加。

     

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在获得最佳反应条件后,作者还与近期文献报道的使用廉价金属活化烷烃C-H键的光催化体系进行了比较。这些光催化体系包括:

  • Schelter小组使用的铈催化体系;

  • Noël小组使用的TBADT催化剂;

  • 段春迎小组使用的铁催化体系;

  • 以及Rovis等人使用的铜催化剂体系。

结果表明,在同样的流动化学条件下,以上这些光催化体系的催化效率都很有限,产率和产量比作者发展的DBA/Ce催化体系显著下降(table 1,entry 11~15)

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在确立了最佳的反应条件后,作者进一步研究了该协同催化体系的底物普适性(table 2)

 

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表 2 烷基芳烃的底物拓展

 

研究结果表明:

 对乙基苯类底物对位取代基电子效应影响的考察结果表明,无论苯环上带有给电子(如甲氧基)还是吸电子取代基(如硼酸酯、乙酰基和酯基等)反应都可以顺利进行,并以优异收率获得苯乙酮类产物。

 该催化氧化体系具有很好的化学选择性,并没有观测到苄位C-C键断裂导致的苯甲酸副产物。

对于苄位苯基取代的二甲苯和环状的芴,也能在3.6 min的保留时间内,分别获得79%和85%的收率,以及4.2 mmol/h和3.8 mmol/h的产量。

 对于更加活泼的苯酞,反应则更加迅速,在更高的0.1 M浓度下实现85%的收率,取得7.7 mmol/h的高产量。

最后,对于烷基侧链远端取代的(如OTBS、Cl或CN等取代基)底物,反应同样可以顺利进行,以58%~84%的收率和1.9 mmol/h~5.2 mmol/h的产量选择性地获得苄位氧化的产物。

 

 

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为了探究这种协同催化体系可能的机理,作者首先测定了DBA的UV-Vis吸收光谱和荧光发射光谱,结果显示DBA可以吸收300~420 nm波长范围内的光子,从而跃迁至激发态([DBA]*)并发射出400 nm~550 nm的荧光(图2A)。因此,400 nm LEDs光源可以激发DBA跃迁至激发态。

有研究表明,在有氧条件下氧气能够有效地淬灭DBA的荧光,产生DBA的自由基正离子([DBA]•+)。而DBA的自由基正离子又有足够的氧化性(E1/2= 1.45 V 相对于乙腈中的SCE[27],图2B)将Ce(III)再生为Ce(IV)(E1/2= 0.40 V相对于乙腈中的SCE),从而促进铈的催化循环,显著提高催化效率。


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图 2 (A)DBA 的 UV-Vis 吸收和荧光发射光谱,(B)的循环伏安图,(C)可能的协同催化机理

 

根据以上的机理实验和课题组之前对蒽-铈协同催化和铈-醇复合物LMCT-HAT催化机制的深入研究,作者提出了以下可能的催化循环:

  • 首先,四价的铈-醇在400 nm LEDs光照下发生光促的LMCT均裂过程,产生三氯乙氧自由基和三价铈复合物。

  • 随后,三氯乙氧自由基在室温下通过HAT过程活化乙苯苄位的C-H键,产生苄基自由基。苄基自由基再被氧气捕获形成苄基过氧自由基,进一步被体系中的还原性物种还原,最终形成氧化产物苯乙酮。

  •   基态DBA吸收400 nm LEDs发出的光子跃迁至激发态,随后被氧气或体系中产生的过氧物种氧化,产生DBA自由基正离子。

  •  DBA自由基正离子进一步与体系中的三价铈复合物发生SET过程,从而将Ce(III)氧化再生Ce(IV),自身得到一个电子回到基态,从而同时闭合有机光催化剂循环进和铈催化循环。

 

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  •  本研究将康宁微通道反应器作为基础,搭建了流动光化学反应器装置,使得实验效率变得高效。

  •  采用蒽-铈协同催化和LMCT-HAT催化策略,使用DBA和铈-醇配合物作为光催化剂,在连续流反应条件下,以很高的效率实现了各种烷基芳烃的苄位C-H键的高选择性氧化反应。

  • 该催化体系使用廉价易得、环境友好的铈醇催化剂和有机光催化剂,条件温和,具有良好的官能团兼容性和广泛的底物普适性。为发展关键药物中间体的绿色合成提供新途径。

 

参考文献:

Acta Chim. Sinica 2023, 81

 

 

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